Diplomirao je na Pravnom fakultetu u Sarajevu za dve godine i šest meseci, kasnije je doktorirao u Beogradu i postao najmlađi doktor nauka u tadašnjoj SFRJ – imao je 25 godina. 

U komunističku partiju primljen je sa 17 godina kao priznanje za izuzetno zalaganje na radnoj akciji posle zemljotresa u Banjaluci. Početkom osamdesetih godina u borbi za asistentskom mesto Šešelj dolazi u sukob sa tadašnjim vrhom BiH nakon čega je izbačen sa Pravnog fakulteta u Sarajevu. 

Uhapšen je prvo u Beogradu, pa pušten posle tri nedelje u zatvoru, ali je 15. maja 1984. ponovo uhapšen nakon čega počinje štrajk glađu koji je privukao veliku pažnju stranih medija. Tada je dobio sina Nikolu, ali je odbio da prekine štrajk – to je učinio tek poslednjeg dana suđenja, posle 48 dana. 

Osuđen je na osam godina zatvora, ali mu Vrhovni sud SFRJ mu tu kaznu smanjuje na prvo na šest, pa na četiri, pa na dve godine. Prvih osam služio je u Sarajevu nakon čega je prebačen u Zenicu gde je tri nedelje proveo u karantinu. 

Čim je došao obavestio je zvaničnike zatvora da odbija da radi: “Kako zatvoreni komunisti nisu morali da rade u Jugoslaviji pre rata, ja, kao neko ko je protiv komunističke ideologije, odbijam da radim u komunističkom zatvoru“. 

Zbog toga je završio u samici i opet počeo sa štrajkom glađu, a ovaj put je to trajalo 16 dana. Od 14 meseci u Zenici šest i po je proveo u samici. Oslobođen je u martu 1986. godine nakon brojnih protesta i peticija intelektualaca iz čitave Jugoslavije. 

Nakon toga preselio se u Beograd gde je pisao knjige, postao član Udruženja književnika Srbije i sprijateljio se sa Vukom Draškovićem. Tokom 1989. drži niz predavanja Srbima u dijaspori, najviše u Kanadi i SAD, a godinu dana kasnije, na Vidovdan, Momčilo Đujić ga proglašava četničkim vojvodom.

Đujić je tu odluku povukao 1998. godine kada je Šešelj formirao vladu sa Socijalističkom partijom Srbije i nakon što je kralja Aleksandra I Karađorđevića nazvao idiotom jer nije hteo da stvori Veliku Srbiju nakon Prvog svetskog rata i Šešelju je oduzeta titula četničkog vojvode. 

Vraća se iz SAD i 1990, osniva Srpski slobodarski pokret koji se nekoliko meseci kasnije ujedinjuje sa krilom Srpske narodne obnove koju predvodi Drašković i tako nastaje Srpski pokret obnove. 

U oktobru iste godine drugi put je osuđen i to zbog pokušaja rušenja Kuće cveća i prikupljanja dobrovoljaca za sukob na teritoriji BiH. Izdržao je kaznu, izašao i opet je uhapšen i osuđen na 45 dana zatvora. Prvi put se kandiduje za predsedika 14. novembra 1990. godine. 

Predsednik Srpske radikalne stranke postaje u Kragujevcu 23. februara 1991. godine kada je stranka osnovana ujedinjenjem neregistrovanog Srpskog četničkog pokreta i većine mesnih odbora Narodne radikalne stranke. 

Na početku rata (u proleće 1991, posle događaja na Plitvicama i u Borovu Selu), na Televiziji Politika izjavljuje da "četnici više ne vade oči noževima, već zarđalim kašikama". Kasnije je tvrdio da je to bila šala. 

Tokom rata zagovara stvaranje Velike Srbije sa zapadnom granicom na liniji Karlobag-Ogulin-Karlovac-Virovitica, obilazi mesta sukoba, a poznat je i slučaj potezanja pištolja na taksistu i studente tokom demonstracija 1992. godine. 

Šešeljev politički anganžman tokom devedestih odlikuje niz perioda saradnje i sukoba sa Slobodanom Miloševićem – SRS i SPS su imale „vladu nacionalnog jedinstva“, a sam Milošević nazivao ga je svojim „omiljenim opozicionarom“. 

Međutim, u periodima sukoba Šešelj bi izjavljivao da je Milošević najveći izdajnik srpskog naroda, kritikovao ga i pisao knjigu „Crveni tiranin sa Dedinja“.

"Milošević je najveći kriminalac i najveći srpski izdajnik. Mi, srpski radikali ćemo nastaviti borbu protiv njega i crvene veštice sa Dedinja i mi ćemo ih i srušiti”, rekao je Šešelj. ("Naša borba", 4. avgust 1995). 

Treći put odlazi u zatvor 29. septrembra 1994. godine i ostaje godinu dana, da bi ga nakon puštanja opet zatvorili na još dva meseca. 

Predsednik opštine Zemun postaje 1996. godine, a 1997. se kandiduje na izborima za predsednika i gubi od Milana Milutinovića u drugom krugu. Tada se dogodila i poznata debata na BK televiziji sa Nikolom Barovićem tokom koje je Barović Šešelja polio vodom nakon čega ga je pretuklo Šešeljevo obezbeđenje. 

Šešelj je kasnije to objasnio da se Barović okliznuo na koru od banane. 

Godinu dana kasnije, 1998. godine, Šešelj postaje potpredsednik vlade Mirka Marjanovića. Ta vlada ostaje, između ostalog, upamćena i po donošenju kontroverznih zakona i informisanju i univerzitetima. 

Poznata je i njegova izjava pred bombardovanje: "Ako dođe do bombardovanja NATO-a, ako dođe do američke agresije, mi Srbi ćemo prilično stradati, ali Albanaca na Kosovu neće biti..." (Miting SRS-a u hali "Pinki", 27. februar 1999) 

Nakon demokratskih promena 5. oktobra Šešelj gubi poziciju potpredsednika, a dve godine kasnije kandiduje se za predsednika. Te 2002. iz Haga ga podržava i Slobodan Milošević poručujući biračima da će Šešelj „svrgnuti spolja nametnuti režim u Beogradu“. 

Haški tribunal u januaru 2003. podiže optužnicu podsticanje zločina protiv čovečnosti i kršenje zakona i običaja ratovanja na području Hrvatske, BiH i Vojvodine jer je „govorima i izjavama doprineo da se kod izvršilaca stvore odluke da počine zločine“.

Dobrovoljno se predaje Hagu 24. februara 2003, a tri godine kasnije opet štrajkuje glađu (28 dana) jer mu je sud uskratio mogućnost da sam bira svog pravnog savetnika. Na početak suđenja čekao je do 2007. godine, da bi 2009. sudije prekinule suđenje na zahtev tužilaštva koje je tvrdilo da su svedoci zastrašivani. 

Šešelj je tada tvrdio da je pravi motiv tužilaštva to da su shvatili da gube slučaj, kao i da sud treba da mu plati odštetu zbog „patnji šest godina u pritvoru“. 

Zbog otkrivanja imena tri zaštićena svedoka osuđen je na 15 meseci u zatvoru, a jedan od troje sudija je rekao da bi bilo „nefer prekinuti suđenje nekome ko je šest godina u pritvoru“. 

Suđenje je ponovo nastavljeno 12. januara 2010. i trajalo je do 17. marta te godine. Sud je potom objavio da će se Šešelj u aprilu 2010. pojaviti pred sudom zbog otkrivanja zaštićenih informacija o 11 zaštićenih svedoka. 

Tužioci su tražili kaznu od 28 godina zbog navodnog regrutovanja paramilitarnih grupa i navođenja da počine zločine tokom ratova devedesetih. U septembru 2011. godine Haški tribunal odbija Šešeljevu ponudu da se suđenje prekine „zbog povređivanja njegovog prava na presudu u razumnom vremenskom roku“. 

Osim toga, početkom jula 2014. od Haga je tražio odštetu od 12 miliona evra zbog, kako je naveo, neosnovanog pritvora već 11 i po godina. 

Početkom novembra te godine pušten je na privremenu slobodu do izricanja presude iz, kako je navedeno, humanitarnih razloga - nekoliko nedelja ranije pogoršalo mu se zdravstveno stanje kada su mu dijagnostifikovane metastaze raka ne jetri. 

Uslovi Haga su bili da Šešelj po povratku u Beograd ne napušta Srbiju, nema kontakte sa žrtvama i svedocima i da se vrati u Tribunal kad ga pozovu.

U Srbiju se vratio 12. novembra 2014. godine kada ga je prvo na aerodromu „Nikola Tesla“, a potom i ispred sedišta Srpske radikalne stranke u Zemunu, dočekalo više stotina pristalica njegove stranke uz trubače i skandiranje "Vojo, Srbine” i Vojo, vojvodo” i uz navijačke baklje i četničku ikonografiju. 

Šešelj je tada izjavio da je pobedio Haški tribunal i “da su samo želeli da ga se otarase”. 

"Hag me je na brutalan način izbacio iz tamnice. Nisam to tražio, niti su postavljali nekakve uslove. Hteli su samo da me se što pre otarase. Obećao sam da ću rasturiti Haški tribunal. Borba je trajala nešto duže, ali se pobedi u zube ne gleda. Tamo se dse presude protiv Srba, časnih generala, a sadašnji režim, kao i onaj prethodni, to sve ćutke posmatra. Slali su savetnike i ministre da zamažu oči, ali nisu postavljali pitanje nelegalnosti tog suda", rekao je tada Šešelj. 

Od toga trenutka do danas više puta je izjavama i postupcima izazivao veliku buru u domaćoj javnosti, kao i u regionu, a u više navrata palio je zastave Hrvatske, NATO i EU. 

Takođe, izjavljivao je i da je Slobodan Milošević heroj, da će „Srpska Krajina biti oslobođena kad-tad“ i da će njegova podrška Trampu biti presudna za pobedu na izborima u SAD. 

Osim toga, dosta pažnje je izazvao i otvaranjem Tviter i Instagram profila. 

Haški sud je potom u maju 2015. zatražio da se Šešelj vrati u Hag što je on odbio, govoreći da će premijer Aleksandar Vučić i predsednik Nikolić morati lično da ga uhapse i odnesu na aerodrom ukoliko žele da ga pošalju opet u Hag. 

Odbio je i da preko video-linka prati izricanje presude, rekao da ima saznanja da će kazna biti drakonska, a sve vreme je učestvovao u predizbornoj kampanji, navodeći da će njegova SRS osvojiti 20 posto glasova.